¿Existe riesgo de hipoglucemia con tratamiento intensivo a base de insulina/GLP-1?

Por la Dra. Ruth Carmina Cruz Soto. Especialista en Endocrinología, Obesidad y Trastornos de la Conducta Alimentaria. Hospital ABC Observatorio. Cédula Prof. 6149211, C. Esp. 8567382.

El control glucémico se ha considerado un objetivo terapéutico principal dentro del alcance del control de la diabetes, como lo respaldan sólidas pruebas observacionales y experimentales. Sin embargo, la coexistencia de enfermedad micro y macrovascular se asocia con los mayores riesgos cardiovasculares, lo que destaca la importancia de que el tratamiento farmacológico de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) proporcione no solo control glucémico, sino también seguridad cardiovascular. (1,2)

La insulina basal es un tratamiento muy eficaz para reducir la glucemia en ayunas, pero se asocia con un riesgo considerable de hipoglucemia y aumento de peso. Los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (AR GLP-1) también son efectivos en términos de control glucémico y se asocian con pérdida de peso y bajo riesgo de hipoglucemia. Los beneficios potenciales de combinar AR GLP-1 con insulina basal se contemplan en algunas guías de manejo de la DM2 como la de la Asociación Americana de Endrocrinólogos Clínicos (AACE). (1,2)

Se puede considerar la terapia de insulina basal cuando se introduce la terapia doble o triple y se debe intensificar agregando una insulina a la hora de las comidas o un AR GLP-1 cuando el control glucémico necesite ser optimizado. En este sentido, la combinación de insulina basal + AR GLP-1 ya podría estar indicada como primera línea (en pacientes con muy mal control glucémico) o como segunda línea (de monoterapia a triple terapia). (1,2)

Intensificación de la insulina basal: ¿insulina en bolo a la hora de las comidas o AR GLP 1?

Hasta hace poco tiempo, cuando la insulina basal por sí sola no era suficiente para mantener el control glucémico, la principal opción de intensificación efectiva era agregar insulina en bolo a la hora de las comidas en la comida principal. La justificación es abordar el control de la glucosa posprandial (GPP). (1,2)

El control de la GPP debe considerarse un objetivo importante porque la hiperglucemia posprandial contribuye a la hemoglobina glucosilada (HbA1c) y se considera un factor de riesgo independiente de complicaciones micro y macrovasculares. Sin embargo, existen algunas barreras percibidas para la intensificación de la terapia con insulina. Los más importantes son el riesgo de hipoglucemia, el aumento de peso y un régimen de tratamiento más complejo, con más inyecciones y la necesidad de bitácoras de control glucémico con monitoreos diarios pre y postprandiales. (1,2)

A su vez, un AR GLP-1 optimizará la respuesta de insulina endógena prandial para controlar la GPP. Por lo tanto, reduce el requerimiento de dosis de insulina y también atenúa el aumento de peso asociado con la terapia con insulina. La acción hipoglucemiante de los GLP-1RA depende de la glucosa, por lo que esta clase se asocia con un riesgo muy bajo de hipoglucemia. (1,2)

Por sus mecanismos de acción complementarios, la insulina basal y los AR GLP-1 actúan juntos en la mayoría de los defectos que se observan en la DM2, de acuerdo con su compleja fisiopatología (fig. 1).

Adaptado de Moreira RO, Cobas R, Lopes Assis Coelho RC. Combination of basal insulin and GLP-1 receptor agonist: is this the end of basal insulin alone in the treatment of type 2 diabetes? Diabetol Metab Syndr. 2018 Apr 3;10:26.

Uso clínico y aspectos prácticos

Los pacientes que necesitan una mayor intensificación de la terapia pero que la han retrasado debido a preocupaciones sobre el posible aumento de peso y los episodios de hipoglucemia probablemente se beneficiarían de una combinación de proporción fija de insulina basal y AR GLP-1.

Además, la adherencia y la satisfacción con el tratamiento pueden aumentar en un régimen que no aumenta el número diario de inyecciones, al mismo tiempo que promueve la neutralidad o pérdida de peso y reduce la frecuencia de episodios de hipoglucemia. Los pacientes se beneficiarán de la relativa simplicidad de estos productos. Un paciente que usa un régimen de insulina en bolo basal podría potencialmente reducir su número semanal de inyecciones de 28 a 7 al cambiar a una opción de combinación proporción fija de insulina basal/AR GLP-1. (1,2)

Para los proveedores de atención médica, la combinación es potencialmente útil para evitar la inercia clínica y abordar los problemas de adherencia a la intensificación de la insulina. Cuando se agregan a la terapia con insulina, las incretinas y los inhibidores de SGLT2 mejoran las reducciones de glucosa y pueden minimizar el aumento de peso sin aumentar el riesgo de hipoglucemia. Las incretinas también aumentan la secreción endógena de insulina en respuesta a las comidas, reduciendo la hiperglucemia posprandial. La combinación de insulina basal con un agonista del receptor GLP1 puede ofrecer mayor eficacia que los agentes orales. (1,2)

Hay disponibles combinaciones de proporción fija de agonistas del receptor GLP1 e insulinas basales. Según la respuesta del paciente, es posible que sea necesario reducir la dosis de insulina basal para evitar la hipoglucemia. Los pacientes cuya glucemia no se controla mientras reciben insulina basal en combinación con agentes orales o agonistas del receptor de GLP1 pueden necesitar insulina a la hora de las comidas para cubrir la hiperglucemia posprandial. Los análogos de acción rápida (lispro, aspart o glulisina) o la insulina inhalada son preferibles a la insulina regular. (1,2)

Existen escasos datos disponibles sobre la utilidad de la terapia con agonistas del receptor GLP-1 en combinación con un régimen intensivo de insulina. El uso de estos agentes con insulina de acción rápida es poco común, posiblemente porque ambos tienen como objetivo la glucosa en sangre posprandial o porque la combinación no cuenta con la aprobación de la FDA. Sin embargo, estudios publicados limitados demuestran que esta puede ser una estrategia efectiva para pacientes que requieren dosis muy altas de insulina. El uso de agonistas del receptor GLP-1 en pacientes que reciben insulina basal sola es seguro y ha sido aprobado por la FDA. (3,4)

Los beneficios potenciales de agregar la terapia con agonistas del receptor GLP-1 a la insulina incluyen pérdida de peso, mejor control glucémico y mayor seguridad en comparación con la terapia combinada de sulfonilureas e insulina regular. Las desventajas potenciales son los efectos secundarios gastrointestinales y el riesgo de hipoglucemia si las dosis de medicamentos hipoglucemiantes concurrentes no se reducen a medida que los niveles de glucosa de los pacientes mejoran con la terapia con agonistas del receptor GLP-1. (3,4)

Para los pacientes motivados que mantienen una buena comunicación con su médico, para el ajuste de dosis de insulina de acción rápida, este régimen puede mejorar enormemente la calidad de vida y ayudar a alcanzar metas glucémicas que antes eran inalcanzables. A diferencia de la combinación de un GLP-1RA con insulinas basales que se encuentra actualmente aprobada para su uso clínico, la combinación de GLP1-RA con insulina rápida prandial se encuentra fuera de las pautas publicadas y, por lo tanto, debe usarse con precaución. Hasta que haya más evidencia que respalde esta estrategia, la combinación de un agonista del receptor de GLP-1 e insulina prandial debe realizarse solo bajo la supervisión de un especialista en diabetes. (3,4)

Referencias:

1. Moreira RO, Cobas R, Lopes Assis Coelho RC. Combination of basal insulin and GLP-1 receptor agonist: is this the end of basal insulin alone in the treatment of type 2 diabetes? Diabetol Metab Syndr. 2018 Apr 3;10:26.
2. Garber, A. J., Abrahamson, M. J., Barzilay, J. I., Blonde, L., Bloomgarden, Z. T., Bush, M. A., Dagogo-Jack, S., DeFronzo, R. A., Einhorn, D., Fonseca, V. A., Garber, J. R., Garvey, W. T., Grunberger, G., Handelsman, Y., Hirsch, I. B., Jellinger, P. S., McGill, J. B., Mechanick, J. I., Rosenblit, P. D., & Umpierrez, G. E. (2018). CONSENSUS STATEMENT BY THE AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY ON THE COMPREHENSIVE TYPE 2 DIABETES MANAGEMENT ALGORITHM – 2018 EXECUTIVE SUMMARY. Endocrine practice: official journal of the American College of Endocrinology and the American Association of Clinical Endocrinologists, 24(1), 91–120.
3. Wiley KC, Akiyode R, Nunlee-Bland G. Case Study: Use of GLP-1 Receptor Agonist in a Patient on Intensive Insulin Therapy. Diabetes Spectr. 2015;28(2):121-126. 
4. Joubert M, Reznik Y. Use of GLP-1 receptor agonists for type 2 diabetes treatment intensification after basal insulin failure. Diabetes Metab. 2017 Apr;43 Suppl 1:2S34-2S38. 

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